FPP supplementation brought about a significant reduction of Trx with levels comparable to the ones of healthy controls. Ten patients Child C (31.2%) showed borderline low levels of α-tocopherol while all cirrhotic patients, as a whole, showed a significantly abnormal redox balance. Supplementation with FPP did not modify α-tocopherol depletion but significantly improved redox balance parameters.

Patients with liver cirrhosis showed a significantly upregulated TNF-α production in a time-dependent manner and this effect was more pronounced in more advanced stages of the disease and showed a significant correlation with α-tocopherol level. Supplementation with FPP significantly, although partially, downregulated TNF-α production from monocytes. Taken altogether, it would appear that the typical oxidative-inflammatory biochemical milieu of these patients is mirrored by a significant TNF-α upregulation at a monocyte level while a targeted nutraceutical might be a potentially amenable intervention to be part of validated scheduled treatments.

Ex-vivo LPS-stimulation test of TNF-α production from monocytes and PCR-electrophoresis: nutraceutical modulation. Data were obtained at 3 months observation. A) dotted bars: healthy control: black bars: unsupplemented cirrhotics; grey bars: FPP-supplemented cirrhotics. FPP: fermented papaya preparation. Stimulated monocytes from unsupplemented cirrhotic showed a significant time-course increase of TNFα production, * p< 0.01 vs healthy control. Nutraceutical supplementation partly but significantly decreased such phenomenon, ** p<0.05 vs unsupplemented cirrhotics. Top part of figure A shows the PCR electrophoresis of TNFα expression in LPS-stimulated cells from FPPsupplemented cirrhotic patients (TNFα + FPP) and in unsupplemented patients (TNFα). B) white bars: Child A; black bars: Child C, *p<0.05 vs Child A

FPP supplied as sachets, containing 3 g powder, by Osato Research Institute, Gifu, Japan, was given three times daily for 4 months. Following FPP therapy, Hb level increased by 1 gr/dl, WBC to 3,200 per microliter, and all the hemolytic parameters have been significantly improved (Fig. 1). Malondialdehyde levels, a product of lipid membrane peroxidation, were significantly decreased--which may reduce its mutagenic and leukemogenic effect. The patient was symptomatically improved, with less fatigue and better performance.

Conclusion
The findings indicate a significant amelioration of hemolytic and oxidative stress parameters which was induced and sustained by FPP treatment in a patient with PNH. Antioxidants may serve as inexpensive adjuvant or alternative therapy in PNH.

Fig. 1 Changes in Hb levels, WBC, and in hemolytic and oxidative stress parameters induced and maintained for 3 months following during administration of FPP

Carica papaya Linnは薬効のある果物として広く知られている。本研究では、糖尿病ラットに対ＦＰＰ投与で、創傷治癒が促進されることを検討した。通常、創傷治癒の過程は、マクロファージの動員と機能、ＮＡＤＰＨオキシダーゼによるＲＯＳの誘発、血小板による止血作用や生理活性物質の分泌を経て、血管新生、線維芽細胞増殖、肉芽組織形成が起こり治癒へと進む。しかし、糖尿病による高血糖は脂質の代謝を促進し、コレステロールの合成を促す。コレステロールが産生されるとＬＤＬが増加し、増加したＬＤＬは内皮細胞上で酸化され、酸化ＬＤＬが内皮細胞の機能を障害し、ＮＯ合成を低下させる。 糖尿病患者の血管ではＳＯＤ蛋白が減少していて、内皮細胞ではスーパーオキサイドアニオンが過剰となり、ＮＯの分解が進んでいる。ＮＯの産生が低下すると、血小板が内皮細胞へ粘着するようになり、血栓形成の原因となり、また血管平滑筋の緊張増加による血管収縮、血流低下などの現象が起こる。これらの原因により組織への血流が不全になることから、創傷治癒の働きが低下し、また、腎症、網膜症、脳梗塞、心筋梗塞などの合併症を引き起こす要因にもなりうる。

糖尿病（db/db）マウスに対する8週間のＦＰＰ経口投与の結果：
1.体重増加に作用せず、血糖値上昇の％比率は抑制した（図1）
2.ＬＤＬ、ＴＧＬおよびＴＣＨＯＬの値を低下させ、ＨＤＬを上昇させる血中脂質の改善が認められた
3.創縫合と血管形成の速度の有意な上昇が認められた（図2）
4.創縫合速度の上昇は、マクロファージ機能の好転を示す、創傷治癒マクロファージによるＮＯとスーパーオキシド産生の促進を促す。
5.iNOSとVEGF遺伝子発現は、ＦＰＰ摂取したdb/dbマウスの創傷において著しく上昇した。

β-thalassemia (■)患者とE-βthalassemia (◆)患者に対するFPPのadministrationによる酸化ストレスパラメーターの変化 データはそれぞれ活性酸素種（ROS）、還元グルタチオン(GSH),過酸化脂質 (LP) 、露出フォスファチジルセリン(PS)用に染色した細胞の平均蛍光強度(MFI)を示し、H2O2処理した細胞(右)とH2O2未処理の細胞(左)に分けた。 Note that ROS, GSH and PS for cells stained for LP 、MFIはLPに反比例した。GSHの増加に伴ってROS,LP,露出PSの減少が示された。

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加齢や心疾患、神経疾患を含む生物学的、病理学的なプロセスには、活性酸素や活性窒素のストレスによるタンパク質等の機能障害のメカニズムが大いに関与している。生体における抗酸化機能を持つ食品の有益性の示唆は高まり続けているが、信頼できる評価法はいまだ限られている。電子スピン共鳴（ESR）により、ＳＨＲラットモデルの脳における酸化損傷とレドックス反応を評価する方法が報告されている〔Lee, M.-C., et al (2004) Assessment of oxidative stress in the SHR brain using electron spin resonance (ESR) imaging and in vivo L-band ESR. Hypertension Research, 27: 485-492.〕。
MC-PROXYL（血液－脳関門を透過するスピンプローブ）の分布を2D ESRイメージとして再現し、SHR脳内でのレドックス制御にパパイヤ発酵食品ＦＰＰが発揮する能力を評価することができた。FPPを50mg/ラット1体/日で 5-7ヵ月餌に混ぜて与えることで、ラット脳内のMCPROXYLの代謝が促進され、FPPがSHR脳内で誘導されるレドックス防御反応を活発にしたことを示唆した。この点から、in vivoでの評価法として、脳において、活性酸素や活性窒素によって引き起こされる損傷を制御する補完薬としての、神経疾患の予防の可能性を評価できる方法を示すことができた。

Figure 1. SHRラット脳におけるMC-PROXYL 代謝のＥＳＲイメージ. MC-PROXYLを投与後30秒の保持時間をおいて、2.5, 4.5, 6.5, 8.5，10.5, 12.5, 14.5, 16.5 , 18.5 , 20.5 分後にESRにて測定。 シグナル強度は16色の色によって区別される (白を100としてシグナル強度が 10% 減少する毎に色を変えて表示している。白→赤：シグナルが強い：フリーラジカルが多く発生している。時間経過とともに代謝され、拡散しながら、青→紫：シグナルが弱くなる。)


Figure 2. FPPを与えた後のSHRラット脳におけるMC-PROXYL 代謝のＥＳＲイメージ. MC-PROXYLを投与後30秒の保持時間をおいて、2.5, 4.5, 6.5, 8.5，10.5, 12.5, 14.5, 16.5 , 18.5 , 20.5 分後にESRにて測定。 FPPを与えないラットの脳と比較して、フリーラジカルの代謝が早く、拡散も少ない。


Figure 3. (A) SHRラット脳におけるMC-PROXYL 代謝のＥＳＲシグナル強度の減少を示す。 通常のMC-PROXYL代謝 (●), FPPを与えた場合のMC-PROXYL 代謝(○). FPPを与えたラットの脳のほうが、MC-PROXYLを代謝するスピードが速い。 (B) 7ヶ月FPPを与えた後のMC-PROXYL代謝率。長期間の摂取によりMC-PROXYLが減少するスピードがさらに速くなった。 平均 ± SEM (n = 3−6). *P < 0.05 vs. control.


(1)Department of Clinical Care Medicine Division of Pharmacology & ESR Laboratories, Kanagawa Dental College, 82 Inaoka-cho Yokosuka, Kanagawa, Japan 238-8580.
(2)Osato Research Institutes, 1956 Inatomi Ono-cho, Ibi-gun, Gifu, Japan
(3)Department of Pharmaceutical and Biomedical Sciences, Touro College of Pharmacy, 230 West 125 Street, New York, NY 10027, USA.
*These authors contributed equally to this work

Jornal of Functional Foods 1(2009) 375-380掲載 ]]> Fumihiko Yoshino(1)*, Masaichi-Chang-il Lee(1)* , Kyo Kobayashi(1) , Yuki Hayashi (2), and　Okezie I Aruoma(3). tag:www.ori-japan.com,2010:/researchdata//12.522 2010-01-07T02:08:28Z 2010-07-16T07:06:10Z

レドックス状態は、6ｇのＦＰＰの摂取前後における赤血球、血しょう、白血球のmRNA（グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx), スーパーオキシドディスムターゼ(SOD), カタラーゼ, DNA修復酵素(hOGG1）のパラメーターによって評価した。
FPP摂取２週間後と４週間後、血しょうのデータにおいては、用いたすべての遺伝子発現の上方制御に対するＦＰＰによる有意な影響は見られなかった（p<0.05）。
一方で、ＦＰＰを摂取して２週間経過した後も、試験したすべての遺伝子発現の有意な上方制御については試験期間の最後までしっかりと維持していた（p<0.05)。
このデータはGSTM-1とh-OGG-1の遺伝子型に関わらずあてはまった。

FPPを摂取して２週間後、または４週間後の血しょうのレドックスパラメーターのレベルを測定したが変化は無く、その上ＭＤＡの減少も有意ではなかった。一方で、ＦＰＰを摂取して２週間経過した後も、試験したすべての遺伝子発現の有意な上方制御については試験期間の最後までしっかりと維持していた（p<0.05)。このデータはGSTM-1とh-OGG-1の遺伝子型に関わらずあてはまった。 赤血球のレドックスパラメーターおよび血しょうＭＤＡと関連遺伝子発現および遺伝子型との間に、相関は見られなかった。


(1)ReGenera Research Group, Milano, Italy; (2)ORI Bioscience Laboratory, Gifu, Japan; (3)Dept of Nutrition, Illinois University, Urbana, USA; (4)Gruppo Locorotondo laboratories, Palermo, Italy

Rejuvenation Research Volume13, Number 2 (2010)掲載 ]]> Marotta F(1), Koike K(2), Lorenzetti A(1), Jain S(3), Signorelli P(1), Metugriachuk Y(2), Mantello P(2), Locorotondo N(4)

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DNAの酸化的損傷はＣ型肝炎の初期症状を引き起こし、発癌の可能性を高める。この研究の目的はＣ型由来の肝硬変に対する新しい抗酸化剤/免疫調整剤をテストすることである。

トランスアミラーゼ値が2倍以下(ALT<80 IU/l)のHCV由来肝硬変の患者50人を、ビタミン摂取が偏らないように、無作為に2つのグループに分けた。各グループは食事摂取、栄養状態および血中鉄濃度を評価し、6か月間、就寝前にパパイヤ発酵食品(FPP、Immun'-Âge®、大里研究所、岐阜(日本))を9ｇ/日、またはアルファトコフェロール900IU/日を摂取し、酸化還元反応の指標としてGSH、GSH-Px、GSSG、マロンジアルデヒド、血しょうαトコフェロール、循環白血球ＤＮＡの8-OHdGと血清中のサイトカインの濃度を毎月測定した。健康な10人の指標をコントロールとして採用した。

肝硬変の患者は、酸化還元反応のバランスが著しく悪化している(抗酸化のマーカーは低く、酸化ストレスのマーカーは高い)(p<0.005対コントロール)。ビタミンＥとＦＰＰの摂取群両方において、試験期間全体を通してトランスアミラーゼ値には影響はなかった。しかしながら、ビタミンE摂取は、ビタミンＥ不足の患者においてのみALTを回復させた。ビタミンＥとＦＰＰの両方の摂取群において酸化還元反応のステータスの改良が見られたが、FPPを摂取したグループの方が著しく8-OHdGが減少し、サイトカイン・バランスの改良がビタミンE摂取群(p<0.05)でよりも著しくよかった。これらのデータはC型肝炎患者にとってFPPが抗酸化剤/免疫調整剤として有用な役割を果たすことを示唆する。

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本研究では、過去に主だった病歴の無い54人の高齢者を無作為に2つのグループに分けた。Aグループはパパイヤ発酵食品FPPを、Bグループはプラセボを経口摂取した。

試験は、3カ月の摂取期間と6週間のウォッシュアウト期間よるクロスオーバー法で実行した。 血液サンプルは、試験前と試験中1ヶ月ごとに採取し、一般的なパラメータの他、レドックスの状態、循環白血球中のDNAの8-OHdGを測定した。 また、GSTM1のポリモフィズム分析を行った。 グルタチオン-SトランスフェラーゼM1(GSTM1)遺伝子型は、遺伝子を持たない人（－）の割合がAグループで40%、Bグループで46%であった。 GSTM1(－)の喫煙家は、プラズマDNA付加物と白血球の8-OHｄGの値がGSTM1（+）の喫煙者に比べて顕著に高かった(P <0.01)。毎日の喫煙とDNA付加物との間には弱い相関が見られ(r: 0.61、P<0.05)、そしてGSTM1（－）の人に限った結果ではあったが、抗酸化物質によって濃度依存的にDNA付加物の量が制御された(P < 0.01)。

パパイヤ発酵食品（FPP）を摂取したグループは、GSTM1（－）のグループで有意な抗酸化状態の活性化を示し(P < 0.01 vs. A)、またプラズマDNA付加物はGSTM1遺伝子型に関係なく改善された。GSTM1（－）のグループに限ってのことであるが、白血球中8-OHｄG量が改善された。これらの予備的なデータによりFPPが、抗酸化能が弱っている高齢者においても、酸化防止に有用な栄養機能をもっていることが示され、過去の介入試験の矛盾した結果についても説明できる手助けになった。

(a)HepatoGastroenterology Univ., S. Giuseppe Hospital, Milano, Italy (b)Geriatrics Department, Cornell University Medical Center, New York, USA (c)Immunology Research Institute and Clinic, Nagoya, Japan (d)GAIA, Age-Management Foundation, Pavia, Italy (e)ORI Bioscience Laboratory, Gifu, Japan

G.A.I.A., Age-Management Foundation, Pavia, Italy; Institute of Science &amp; Technology, Mahidol University, Thailand;ORI Bioscience Lab., Gifu, Japan.